El Parkinson és la segona malaltia neurodegenerativa més freqüent després de l’Alzheimer. El grup d’investigació en malalties neurodegeneratives de la Vall d’Hebron Institut de Recerca que lidera Miquel Vila podria haver fet un pas important per aclarir-ne l’origen. La investigació que publicaven a finals de l’any passat a la revista Brain Journal of Neurology apunta que el sistema immunitari provocaria el Parkinson a través d’un atac psicotòxic de limfòcits.
Aquesta investigació posa sobre la taula una hipòtesi més de les que hi ha sobre les causes del Parkinson o permet fer un pas endavant més en aquest sentit?
Seria un pas més endavant i concretament aquest treball que vam publicar recentment forma part d’un projecte més general, que de fet ja va començar també amb una publicació que va tenir una certa repercussió l’any 2019. Aquesta publicació seria una mica la continuació. Bàsicament a la malaltia de Parkinson el que es produeix és la degeneració d’un determinat tipus de neurones molt concret, que són neurones que produeixen la substància dopamina, un neurotransmissor que serveix al cervell per controlar el moviment voluntari. Els pacients de Parkinson al perdre aquestes neurones que produeixen dopamina perden dopamina al cervell i això fa que es perdi aquest control del moviment i aparegui la simptomatologia típica de la malaltia, que és sobretot de tipus motor. Els costa caminar, un alentiment motor molt important, una rigidesa molt important també, inestabilitat postural i també l’aparició de tremolor que és el que la gent moltes vegades associa més al Parkinson però que en realitat no sempre hi és. El que sí que sempre hi és és aquesta rigidesa molt important i aquesta dificultat a iniciar el moviment voluntari i a poder caminar. En aquesta malaltia, aquestes neurones que produeixen la dopamina també es caracteritzen perquè al llarg de la vida d’una persona aquestes neurones van acumulant al seu interior un pigment de color marró que s’anomena neuromelanina perquè és similar al pigment de la pell melanina de quan ens toca el sol i ens posem morens i ens tornem d’aquest color. És un pigment similar a la melanina però a l’interior de les neurones. Es produeix en aquestes neurones en particular pel propi funcionament o pel propi metabolisme de la dopamina. La mateixa producció i l’oxidació de la dopamina a mesura que aquestes neurones van funcionant van acumulant aquest pigment al seu interior. I és un pigment que es comença a visualitzar als cervells humans a partir dels 3 anys i les neurones no tenen els mecanismes per degradar-lo ni per eliminar-lo i per tant amb l’edat es va acumulant, de manera que la neurona arriba a estar ocupada gairebé totalment per aquest pigment de color marró a mesura que anem envellint. De fet, aquesta regió del cervell s’anomena substància negra perquè conté aquest pigment. Si es mira un cervell d’un humà envellit pots veure directament sense cap tipus de microscopi a simple vista aquesta regió fosca. De fet, es coneix des de fa 100 anys que les neurones que tenen aquest pigment són les que degeneren de manera preferencial en la malaltia de Parkinson. Un estudiant de doctorat de l’hospital de la Salpêtrière de París fa 100 anys va ser el primer que va estudiar de manera sistemàtica cervells de pacients de Parkinson comparant-los amb els de persones sense Parkinson, i com que aquesta zona de la substància negra es veu directament a simple vista, el primer que va veure era que els cervells de Parkinson aquesta zona de la substància negra es perdia perquè es perdien aquestes neurones que tenen aquest pigment.
En la investigació que comentàvem apunten a una possible causa que explicaria aquesta reducció i que estaria vinculada al sistema immunitari.
Aquí el sistema immunitari el que faria seria contribuir a la progressió de la mort neuronal, de la malaltia, però d’una manera molt inicial. Tot i que fa 100 anys que se sap que aquestes neurones degeneren, el rol que pugui tenir aquest pigment en el funcionament de la neurona no es coneixia fins ara per una raó tan simple com que els animals d’experimentació que fem servir al laboratori per estudiar la malaltia no tenen aquest pigment, no tenen neuromelanina. Aquestes grans acumulacions de neuromelanina en aquestes neurones és típic del cervell humà. El Parkinson és una malaltia que apareix de forma espontània només en humans. No s’ha vist en cap altra espècie. Nosaltres per poder determinar si l’acumulació d’aquest pigment a l’interior d’aquestes neurones podia acabar causant disfunció neuronal i mort neuronal, el primer que vam haver de fer va ser crear un model experimental animal que produís aquest pigment. El primer que vam fer va ser per manipulació genètica crear rates i ratolins que produeixen neuromelanina. La van acumulant al llarg del temps, les rates i ratolins viuen uns dos anys, i arriben a uns nivells d’acumulació similars a cervells humans envellits. Utilitzant aquests animals el que vam veure és que a mesura que aquestes neurones van acumulant neuromelanina al seu interior arriba un moment que comencen a aparèixer alteracions de la funció d’aquestes neurones i comencen a degenerar. Aquests animals acaben presentant totes les característiques típiques de la malaltia de Parkinson. Un punt important és que en aquestes neurones que comencen a degenerar, la neuromelanina surt de la neurona i queda fora de la cèl·lula però dins del cervell. Llavors, el sistema immunitari propi del cervell el que fa és intentar eliminar aquest pigment que ha quedat fora de la neurona i s’activa aquest sistema immunitari propi del cervell per intentar eliminar aquest pigment. Però com que les neurones van degenerant i cada cop hi ha més pigment que es va acumulant fora de la neurona cada cop es va activant més aquest sistema immunitari, de manera que hi ha una hiperactivitat i no només degrada aquest pigment i que s’ha de treure del cervell sinó que també acaba provocant la degeneració de les neurones que estan al voltant que encara estan sanes. Aquí és on no només les cèl·lules pròpies del sistema immunitari del cervell estan actuant sinó que també reben l’ajuda de l’activació del sistema immunitari de fora del cervell, perifèric, que normalment s’activa per eliminar virus o altres agents exògens que afecten la persona. Aquestes també s’activen i penetren en el cervell per acabar d’eliminar aquest pigment i són tan eficients que acaben destruint també les neurones que encara queden, per la qual cosa contribueixen a la progressió de la degeneració.
L’ha sorprès el resultat?
En aquest sentit, això era una cosa que fins ara no s’havia pogut estudiar perquè no existia el model experimental animal i no se sabia si podia estar contribuint o no a la neurodegeneració de la malaltia de Parkinson. Si poguéssim actuar a aquest nivell podríem evitar que s’acumuli aquest pigment amb l’edat per sobre d’aquest llindar patològic. Això estem estudiant maneres de com evitar-ho. Les neurones al llarg de l’evolució no han desenvolupat sistemes per eliminar o per degradar aquest pigment, principalment perquè fins fa 100 anys l’esperança de vida mitjana era de 50 anys, que és quan comença a augmentar el risc de la malaltia de Parkinson. També es podria actuar terapèuticament evitant aquesta activació excessiva del sistema immunitari.
En un futur més o menys llunyà hi ha la possibilitat de la curació del Parkinson?
Evidentment és una malaltia que en aquests moments és incurable. Realment no es pot aturar la mort neuronal, tot i que té un tractament simptomàtic que permet controlar els símptomes els primers anys de la malaltia. Però com que no n’ataca l’arrel, que és la mort de les neurones, llavors és incurable. Amb aquest estudi sí que hi hauria la perspectiva de poder actuar a un nivell que permetria aturar la mort neuronal i fins i tot prevenir-la. De fet, estem estudiant no només maneres d’eliminar aquest pigment de la neurona i també d’atenuar aquesta activació excessiva del sistema immunitari sinó que això també ha d’anar acompanyat d’una detecció molt precoç de la malaltia. Actualment quan es detecta la persona ja ha perdut un 40% o 50% de les neurones i això ha d’anar acompanyat amb una detecció al més aviat possible.
“Es considera que la malaltia ja ha començat 15 o 20 anys abans d’aparèixer els primers símptomes”
Actualment el diagnòstic es produeix quan ja hi ha símptomes físics?
Exacte, de moment no hi ha cap biomarcador indicat pel diagnòstic de la malaltia de Parkinson. Quan la persona ja comença a tenir els primers símptomes de la malaltia i en aquest moment ja ha perdut una gran quantitat de neurones. Es considera que la malaltia en realitat ja ha començat uns 15 o 20 anys abans d’aparèixer aquests símptomes, però fins llavors les neurones que encara quedaven al cervell havia compensat perquè la persona no tingués aquestes alteracions motores. Però quan ja perd una certa quantitat de neurones és quan ja apareix la malaltia.
La malaltia afecta unes 150.000 persones a l’Estat espanyol, una xifra que la Societat Espanyola de Neurologia preveu que es pugui triplicar en 30 anys. Aquesta estimació té a veure amb el fet que milloraria l’esperança de vida i també la diagnosi i els tractaments del Parkinson?
Sí, de fet es considera que és la malaltia neurològica que més està augmentant la incidència perquè s’incrementa l’esperança de vida. En els últims 15 anys s’ha doblat el nombre de persones amb Parkinson a escala mundial, actualment al voltant dels 6 milions, i s’anticipa que el 2040 es dobli un altre cop aquesta xifra. Per tant, és molt important que es puguin desenvolupar aquestes teràpies que ataquin l’arrel de la malaltia, que és la mort neuronal, i permetin aturar, almenys aturar, el procés neurodegeneratiu. De fet, l’ideal seria poder prevenir la malaltia. Estem intentant desenvolupar sistemes per saber els nivells de neuromelanina cerebral que té la persona en una edat determinada perquè tots generem aquest pigment al nostre cervell però els que n’acumulen més, per sobre del llindar patològic, són els que desenvolupen la malaltia. Estem intentant també desenvolupar marcadors de neuroimatge per poder saber a una edat determinada una persona quina quantitat de neuromelanina té al seu cervell i si veiem que s’està acostant a aquell llindar patològic en el qual hi ha risc que la neurona comenci a degenerar poder actuar a nivell terapèutic en aquell moment.
En aquest sentit són optimistes de tenir-ho aviat?
Aviat en ciència… L’espai temporal no és el mateix per un pacient que és pacient ara en aquests moments que a nivell científic, on està tot en fase experimental. Tot el que va de la part experimental en animals a humans ha de passar per tota una sèrie de fases. S’han de realitzar assajos clínics, que tenen diferents fases com ara hem vist amb el tema de la Covid, que aquí s’han accelerat molt els passos. Però en una malaltia crònica degenerativa aquests assajos clínics prenen un cert temps. Per tant, és una cosa que ara de moment està encara en fase experimental però que hi ha la perspectiva que es pugui provar també en humans.
Ja per acabar, ara que fèiem referència a la Covid-19, s’ha evidenciat algun tipus d’efecte diferent del coronavirus dels pacients amb Parkinson a la població en general?
Sí. S’ha vist que la Covid-19 empitjora la simptomatologia dels pacients de Parkinson. Realment els pacients de Parkinson que han agafat la malaltia o que s’han infectat han empitjorat els seus símptomes. De fet, fins i tot s’han descrit a escala internacional alguns casos, potser quatre o cinc, de pacients que han desenvolupat Parkinson després d’haver tingut la Covid-19, la qual cosa ha donat lloc a especulacions que potser una excessiva activitat immunitària associada al virus podria iniciar aquest procés patològic de la malaltia de Parkinson. De moment no s’ha demostrat que hi hagi una relació de causa efecte, també podria ser que aquestes persones ja tinguessin una predisposició a tenir Parkinson i que el virus hagués desencadenat o accelerat el procés. Però és un tema que s’està estudiant actualment.
